在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被证实是一种具备潜力的抗炎代谢物，其免疫调节功能的探究长期以来主要依赖于科学家对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的离体实验研究。研究显示，衣康酸可以抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并且抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为治疗多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在靶点。然而，这些研究忽视了一个关键问题：在体内独特的微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应仍不明确。AMs作为肺部的固有免疫细胞，依赖于局部微环境维持其功能，在宿主防御和肺组织稳态中发挥着重要作用。与BMDMs相比，AMs更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），且其功能受到包括肺泡低葡萄糖微环境在内的多重因素调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇名为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-residential alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。通过代谢组学和单细胞测序等技术，该研究揭示了衣康酸在AMs中可以促进促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的活化，肺泡微环境被认为是该效应的核心驱动因素。

在实验中，将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生逆转。同时，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现出与天然衣康酸相反的抗炎效应。体内外实验均表明衣康酸加剧了急性肺损伤，这提示其在临床应用前需对其作用进行系统评估。研究的设计包括基因敲除小鼠（如Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）以及利用气管内注射LPS诱导急性肺损伤，最终通过组学分析的方法进行深入探讨。

研究团队发现，LPS通过Toll样受体4（TLR4）的激活，能够诱导AMs中IRG1表达和衣康酸的生成。在经过LPS刺激的AMs中，Irg1 mRNA水平显著升高，表明AMs在TLR4介导的炎症激活过程中能够合成衣康酸。此外，衣康酸的处理使AMs中促炎因子的表达显著上调，且与BMDMs的反应模式存在显著差异。

进一步的研究发现，衣康酸还能够促进NLRP3炎症小体的活化。这一发现与之前对BMDMs的研究结果相反，表明衣康酸在AMs中发挥的促炎作用并不依赖于NRF2或GSDMD信号通路，而是与SDH的抑制密切相关。研究确认，衣康酸通过抑制SDH重塑AMs的代谢，进而激活促炎反应。

研究还探讨了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的调控作用，发现AMs在离体培养后逐渐失去对衣康酸的响应能力。这一现象进一步表明肺泡微环境能够改变巨噬细胞对衣康酸的应答特性，从而展现出组织特异性的反应。

最后，通过小鼠模型，研究发现气管内滴注2mg/kg衣康酸显著加剧了LPS诱导的急性肺损伤，表现出更高的肺组织病理损伤评分及支气管肺泡灌洗液中的促炎因子水平升高。此研究揭示了[新葡萄8883官网AMG]在AMs中通过促进NLRP3炎症小体活化和依赖ETC-CI的代谢重编程的促炎作用，为未来针对炎症性疾病的干预策略提供了重要的理论依据。