在新兴药物研究领域，小核酸药物因其在基因调控方面的独特优势而备受关注。作为继小分子药物和抗体药物之后的第三次研发热潮，小核酸药物表现出开发周期短、效果持久、研发成功率高以及耐药性低等显著特点，尤其在神经疾病及心血管疾病治疗中显示出巨大的潜力。然而，基因种属间的差异在一定程度上限制了小核酸药物的快速发现。为了解决这一难题，HDI（流体动力学注射）技术得到了广泛应用，能够在小动物体内高效表达外源性人源基因，为小核酸药物的快速筛选提供了创新途径。

HDI技术的原理是通过尾静脉注射大量质粒DNA溶液（通常占小鼠体重的8%-10%），使其迅速进入体循环。此时，大量液体淤积在肝脏中导致肝内压力升高，从而迫使肝窦内皮细胞窗增大，肝细胞膜出现暂时性小孔，外源质粒DNA随之进入肝细胞进行表达。虽然HDI技术能够在肝脏实现高表达，其他组织也能受到液体压力的影响而允许质粒进入，但肝脏组织的表达水平仍然最高。

HDI技术加速了小核酸药物的筛选。在小鼠中进行的研究显示，注射含有Luciferase报告基因的质粒后，在不同时间节点（24小时、48小时、3天、5天和7天）观察到外源基因在小鼠肝脏中的表达情况，结果表明24小时后肝脏中的表达量最高，并随后逐渐下降。同时，也观察到注射后24小时小鼠体重显著下降，之后逐渐恢复。

进一步研究证明，siRNA能够有效抑制HDI模型小鼠肝脏外源性表达基因的水平。这一发现强调了siRNA在基因调控中的潜力，以及其在结合HDI技术时的协同效应。

HDI技术的高效特性使得在24小时内实现外源性基因的快速表达成为可能。研究显示，约40%的肝细胞可以通过单次注射少于50微克的质粒DNA被转染。此外，与传统病毒载体相比，该技术还具备更高的安全性，尤其适合用于小鼠模型的基因功能研究、基因治疗及肝癌模型的构建。

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